ΧΡΗΣΗ ΠΥΡΗΝΙΚΟΥ ΜΑΓΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ ΣΤΕΡΕAΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ

Η παρούσα εργασία καταπιάνεται με τη σιλεξιτίλη της καντεσαρτάνης και τον τρόπο που αλληλεπιδρά με τις λιπιδικές διπλοστιβάδες, και διερευνά το κατά πόσον αυτό το αντιυπερτασικό προφάρμακο μπορεί να αποτελέσει βάση για τη δημιουργία εμπορικής αντιυπερτασικής ουσίας. Απευθύνεται πρωτίστως στους φοιτητές με εργαστηριακό προσανατολισμό γύρω από τις δράσεις φαρμακολογικών ουσιών.

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

ΠΡΟΛΟΓΟΣ.............................. 11

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ .......................... 13

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1:

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΑΤ1 ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΑΣΙΝΗΣ ΙΙ

ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΣΤΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΕΣ........................ 15

1.1 Εισαγωγή στην Αρτηριακή Υπέρταση 17

1.2 Περιγραφή του συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης 18

1.3 Υποδοχείς της αγγειοτασίνης ΙΙ 18

1.4 Τρόποι αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης 19

1.5 Γενικά για αγωνιστές και ανταγωνιστές  19

1.6 Εισαγωγή στους ανταγωνιστές των ΑΤ1 υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ  21

1.7 Σιλεξιτίλη της καντεσαρτάνης  23

1.8 Μηχανισμός δράσης AT1 ανταγωνιστών  23 ΦΥΣΙΚΟΧΗΜΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΣΕ ΜΕΛΕΤΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ ΜΕ ΜΕΜΒΡΑΝΕΣ 25

1.9 Ο ρόλος της χοληστερόλης στις βιολογικές μεμβράνες  27

1.10 Λιπιδικές διπλοστιβάδες διπαλμιτοϋλοφωσφατιδυλοχολίνης (DPPC) 29

1.11 Φωσφολιπιδικές διπλοστιβάδες της διελαϊκής φωσφατιδυλοχολίνης (DOPC) 31

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΑ ΠΥΡΗΝΙΚΟΥ ΜΑΓΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ ΣΤΕΡΕΑΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ  33

2.1 Θεωρητική Βάση της Φασματοσκοπίας NMR  35

2.2 Φασματοσκοπία NMR στερεάς κατάστασης  35

2.3 Ανισοτροπία χημικής μετατόπισης (chemical shift anisotropy) 36

2.4 Μεγάλοι χρόνοι αποδιέγερσης των πυρήνων των στερεών δειγμάτων  36

2.5 Αλληλεπίδραση διπόλου-διπόλου  37

2.6 Περιστροφή του δείγματος υπό μαγική γωνία (Magic Angle Spinning – MAS) 39

2.7 Διασταυρούμενη πόλωση (Cross polarization) 39

2.8 Διπολική αποσύζευξη  40

2.9 Τετραπολική ροπή 41

2.10 Φασματοσκοπία 2 Η-ΝΜR σε στερεά κατάσταση 41

2.11 Φασματοσκοπία 13 C ΝΜR υψηλής διαχωριστικότητας σε στερεά κατάσταση  42

ΣΤΟΧΟΙ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ  44

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 45

3.1 Υλικά  47

3.2 Παρασκευή δειγμάτων  47

10 ΧΡΗΣΗ SS-NMR ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΛΕΤΗ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΩΝ ΤΟΥ TCV-116 ME DPPC KAI DOPC

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΔΕΥΤΕΡΙΩΜΕΝΗΣ ΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΗΣ ΔΙΠΛΟΣΤΙΒΑΔΑΣ ΤΗΣ ΔΙΠΑΛΜΙΤΙΚΗΣ ΦΩΣΦΑΤΙΔΥΛΟΧΟΛΙΝΗΣ ΜΕ TH ΣΙΛΕΞΙΤΙΛΗ ΤΗΣ ΚΑΝΤΕΣΑΡΤΑΝΗΣ (CANDESARTAN CILEXETIL)ΜΕ ΧΡΗΣΗ ΣΤΕΡΕΑΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ 2 Η NMR 49

4.1 Αλληλεπιδράσεις 1,2[2 ́,2 ́-2H2]-DPPC δευτεριωμένης φωσφολιπιδικής διπλοστιβάδας της διπαλμιτικής φωσφατιδυλοχολίνης με τη σιλεξιτίλη της καντεσαρτάνης  51

4.2 Αλληλεπιδράσεις 1,2[4,4 ́-2 H2]-DPPC δευτεριωμένης φωσφολιπιδικής διπλοστιβάδας της διπαλμιτικής φωσφατιδυλοχολίνης με τη σιλεξιτίλη της καντεσαρτάνης  53

4.3 Αλληλεπιδράσεις 2[7,7 ́-2 H2]-DPPC δευτεριωμένης φωσφολιπιδικής διπλοστιβάδας της διπαλμιτικής φωσφατιδυλοχολίνης με τη σιλεξιτίλη της καντεσαρτάνης  55

ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ  58

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: ΜΕΛΕΤΗ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΩΝ ΤΗΣ ΣΙΛΕΞΙΤΙΛΗΣ ΤΗΣ ΚΑΝΤΕΣΑΡΤΑΝΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ Ή ΚΑΙ ΤΟΥ ΜΕΙΓΜΑΤΟΣ ΤΩΝ ΔΥΟ ΜΕ ΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΕΣ ΔΙΠΛΟΣΤΙΒΑΔΕΣ ΤΗΣ ΔΙΕΛΑΪΚΗΣ ΦΩΣΦΑΤΙΔΥΛΟΧΟΛΙΝΗΣ ΚΑΝΟΝΤΑΣ ΧΡΗΣΗ 1Η NMR ΚΑΙ

13C CP/MAS-NMR 63

5.1 Εισαγωγή 65

5.2 Φασματοσκοπία 1H NMR των φωσφολιπιδικών διπλοστιβάδων της DOPC  65

5.3 Φασματοσκοπία 13C CP/MAS-NMR των φωσφολιπιδικών διπλοστιβάδων της DOPC  67

5.4 Επίδραση της χοληστερόλης με τη φωσφολιπιδική διπλοστιβάδα της DOPC  69

5.5 Φασματοσκοπία 1H NMR των φωσφολιπιδικών διπλοστιβάδων DOPC/CHOL(70:30) και DOPC/CHOL(85:15) 69

5.6 Φασματοσκοπία 13C CP/MAS-NMR των φωσφολιπιδικών διπλοστιβάδων DOPC/CHOL(70:30) και DOPC/CHOL(85:15) 73

5.7 Δράση της σιλεξιτίλης της καντεσαρτάνης με το φωσφολιπίδιο της DOPC  77

5.8 Φασματοσκοπία 1H NMR των φωσφολιπιδικών διπλοστιβάδων DOPC/CILEX(90:10) και DOPC/CILEX(80:20) 78

5.9 Φασματοσκοπία 13C CP/MAS-NMR των φωσφολιπιδικών διπλοστιβάδων DOPC/CILEX(90:10) και DOPC/CILEX(80:20) 82

5.10 Φασματοσκοπία 1H NMR των φωσφολιπιδικών διπλοστιβάδων [DOPC/CHOL(70:30)]/CILEX(80:20) και [DOPC/CHOL(85:15)]/CILEX(80:20) 86

5.11 Φασματοσκοπία 13C CP/MAS-NMR των φωσφολιπιδικών διπλοστιβάδων

[DOPC/CHOL(70:30)]/CILEX(80:20) και [DOPC/CHOL(85:15)]/CILEX(80:20) 90

ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ  96

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: ΓΕΝΙΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 97

6.1 Θερμικές, Δυναμικές και Διαμορφωτικές μεταβολές που προκαλούν οι ΑΤ1 ανταγωνιστές στις λιπιδικές διπλοστιβάδες  99

6.2 Εντοπισμός προφαρμάκου σε στιβάδες λιπιδίων  103

6.3 Τελικά συμπεράσματα και προοπτικές 104

6.4 Γραφήματα  106

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 125